難治性血液腫瘍の病態機構の解明

当科の主要な研究テーマであり、様々な研究を進めておりますが、以下に一部をご紹介します。

急性骨髄性白血病(AML)の難治化に関わる転写因子EVI1(Ecotropic viral integration site-1)の機能に注目した研究を行っています。我々が世界に先駆けて明らかにしてきた3)4)ように、EVI1は正常造血系においては造血幹細胞のみに特異的に発現しており、正常の造血幹細胞の維持に必要不可欠な遺伝子です。しかしAMLの1割弱でEVI1が高発現しており、このような症例は治療がほとんど効かず、極めて難治性であることが知られています。その機能を解き明かし、難治性白血病の治療標的を開発するため、我々はEVI1の急性白血病、正常造血における作用とその差異を、転写活性化の標的分子、代謝に対する影響、生存に必要なパスウェイなど、様々な観点から明らかにするための研究を行っています。我々はこれまでEVI1の機能と意義を多く明らかにしてきました1)-7)が、充実した研究設備、豊富に蓄積したヒト臨床検体、様々な白血病マウスモデルを駆使して、分子病態を解明するだけでなく、新たな治療法の効果の検証を行っています。

また、AMLや骨髄異形成症候群に関与する遺伝子には、特定の遺伝子を優位に機能させる機能が示唆されています。このような現象をエピジェネティックスといいますが、我々はこのエピジェネティックス機構に関与するASXL1やDNMT3Aなどの遺伝子の変異を導入した細胞株やマウスを作成し、それをもとにして造血幹細胞及び疾患に進行した細胞に発生している遺伝子発現、エピジェネティックス機構、代謝産物の変化から腫瘍発生・進行にかかわるシグナルパスウェイを明らかにし、治療標的となる候補遺伝子を発見するべく研究を進めています８）９）。

Reference

  1. Kurokawa M, Mitani K, Irie K, Matsuyama T, Takahashi T, Chiba S, Yazaki Y, Matsumoto K, Hirai H. The oncoprotein Evi-1 represses TGF-beta signalling by inhibiting Smad3. Nature 394(6688):92-96, 1998.
  2. Kurokawa M, Mitani K, Yamagata T, Takahashi T, Izutsu K, Ogawa S, Moriguchi T, Nishida E, Yazaki Y, and Hirai H. The Evi-1 oncoprotein inhibits c-Jun N-terminal kinase and prevents stress-induced cell death. The EMBO Journal 19: 2958-2968, 2000.
  3. Goyama S, Yamamoto G, Shimabe M, Sato T, Ichikawa M, Ogawa S, Chiba S, Kurokawa M. Evi-1 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and transformed leukemic cells. Cell Stem Cell. 3(2):207-220, 2008.
  4. Kataoka K, Sato T, Yoshimi A, Goyama S, Tsuruta T, Kobayashi H, Shimabe M, Arai S, Nakagawa M, Imai Y, Kumano K, Kumagai K, Kubota N, Kadowaki T, Kurokawa M. Evi1 is essential for hematopoietic stem cell self-renewal, and its expression marks hematopoietic cells with long-term multilineage repopulating activity. The Journal of Experimental Medicine 208:2403-2416, 2011.
  5. Yoshimi A, Goyama S, Watanabe-Okochi N, Yoshiki Y, Nannya Y, Nitta E, Arai S, Sato T, Shimabe M, Nakagawa M, Imai Y, Kitamura T, Kurokawa M. Evi1 represses PTEN expression and activates PI3K/AKT/mTOR via interactions with polycomb proteins. Blood 117:3617-3628, 2011.
  6. Arai S, Yoshimi A, Shimabe M, Ichikawa M, Nakagawa M, Imai Y, Goyama S, Kurokawa M. Evi-1 is a transcriptional target of mixed-lineage leukemia oncoproteins in hematopoietic stem cells. Blood 117: 6304-6314, 2011.
  7. Nishikawa S, Arai S, Masamoto Y, Kagoya Y, Toya T, Watanabe-Okochi N, and Kurokawa M. Thrombopoietin/MPL signaling confers growth and survival capacity to CD41-positive cells in a mouse model of Evi1 leukemia. Blood 124(24): 3587-3596, 2014.
  8. Koya J, Kataoka K, Sato T, Bando M, Kato Y, Tsuruta-Kishino T, Kobayashi H, Narukawa K, Miyoshi H, Shirahige K, and Kurokawa M. DNMT3A R882 mutant interacts with polycomb proteins to block hematopoietic stem and leukemic cell differentiation. Nature Communications 7: 10924, 2016.
  9. Uni M, Masamoto Y, Sato T, Kamikubo Y, Arai S, Hara E, Kurokawa M. Modeling ASXL1 mutation revealed impaired hematopoiesis caused by derepression of p16Ink4a through aberrant PRC1-mediated histone modification. Leukemia 33(1):191-204, 2019.